Stivarga

2024 Autors: Rachel Wainwright | [email protected]. Pēdējoreiz modificēts: 2023-12-15 07:40

Stivarga: lietošanas instrukcijas un atsauksmes

1. Izlaiduma forma un sastāvs
2. Farmakoloģiskās īpašības
3. Lietošanas indikācijas
4. Kontrindikācijas
5. Lietošanas metode un devas
6. Blakusparādības
7. Pārdozēšana
8. Īpaši norādījumi
9. Pielietošana grūtniecības un zīdīšanas laikā
10. Lietošana bērnībā
11. Nieru darbības traucējumu gadījumā
12. Par aknu funkcijas pārkāpumiem
13. Lietošana gados vecākiem cilvēkiem
14. Zāļu mijiedarbība
15. Analogi
16. Uzglabāšanas noteikumi un nosacījumi
17. Aptieku izsniegšanas noteikumi
18. Atsauksmes
19. Cena aptiekās

Latīņu nosaukums: Stivarga

ATX kods: L01XE21

Aktīvā sastāvdaļa: regorafenibs (regorafenibs)

Ražotājs: Bayer Pharma, AG (Bayer Pharma, AG) (Vācija)

Apraksts un foto atjauninājums: 27.11.2018

Stivarga ir pretvēža līdzeklis, olbaltumvielu kināzes inhibitors.

Izlaiduma forma un sastāvs

Devas forma - apvalkotās tabletes: gaiši rozā, ovālas; vienā pusē reljefs - BAYER, otrā - "40" (28 tabletes + 1 desikants baltā necaurspīdīgā polietilēna pudelē, aizzīmogots ar skrūvējamu vāciņu ar bērniem neatveramu drošības slēdzeni, aprīkots ar blīvējuma ieliktni; kartona kastē 1 vai 3 pudeles un instrukcijas par Stivarga lietošanu).

1 tabletes sastāvs:

aktīvā sastāvdaļa: regorafenibs - 40 mg;
palīgkomponenti: kroskarmelozes nātrijs - 154 mg, povidons-25 - 160 mg, magnija stearāts - 3,6 mg, koloidālais silīcija dioksīds - 2,4 mg, MCC (mikrokristāliskā celuloze) - 100 mg;
plēves apvalks: opadry II ^TM 85G35294 rozā [sarkanais dzelzs oksīds (E172), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), makrogols / PEG 3350, lecitīns, daļēji hidrolizēts polivinilspirts, titāna dioksīds (E171), talks] - 12 mg.

Farmakoloģiskās īpašības

Farmakodinamika

Regorafeniba darbības mehānisms ir balstīts uz tā inhibējošo darbību pret daudzām olbaltumvielu kināzēm, ieskaitot tās, kas iesaistītas audzēja angiogenezē (VEGFR1, -2, -3, TIE2), onkogenezē (KIT, RET, RAF-1, BRAF un BRAF ^v600E), un to satur arī audzēja mikrovide (PDGFR, FGFR).

Piemēram, regorafenibs nomāc mutantu kināzes KIT, kas ir galvenais onkogēnisks faktors kuņģa-zarnu trakta stromālo audzēju (GIT) attīstībā, tādējādi bloķējot audzēja šūnu proliferāciju. Saskaņā ar preklīnisko pētījumu rezultātiem tika konstatēts, ka regorafenibam ir izteikta pretaudzēju iedarbība, kas pierādīta plašā audzēju modeļu klāstā (ieskaitot kuņģa-zarnu trakta stromas audzējus un kolorektālo vēzi). Stivarga iedarbība ir saistīta ar tā antiangiogēno un antiproliferatīvo iedarbību. Turklāt regorafenibam ir novērota antimetastātiska iedarbība in vivo. Tā galvenie metabolīti M-2 un M-5 pēc efektivitātes in vitro un in vivo modeļos ir salīdzināmi ar regorafenibu.

Farmakokinētika

Galvenās Stivarga farmakokinētiskās īpašības:

uzsūkšanās: pēc regorafeniba lietošanas tabletēs vidējā relatīvā biopieejamība salīdzinājumā ar regorafenibu iekšķīgi lietojamā šķīduma veidā ir 69-83%. Maksimālās koncentrācijas plazmā vidējā vērtība (C _max) regorafenibs, aptuveni 2,5 mg / l, tiek sasniegts 3-4 stundas pēc perorālas 160 mg vienas devas (4 tabletes 40 mg) iekšķīgas lietošanas. Vislielākais regorafeniba un tā galveno metabolītu M-2 (N-oksīds) un M-5 (N-oksīds un N-desmetil) līmenis, kam ir farmakoloģiska aktivitāte, tiek novērots gadījumā, ja Stivarga lieto pēc brokastīm, kurās ir maz tauku. tabletes pēc brokastīm ar augstu tauku saturu vai tukšā dūšā. Salīdzinot ar zāļu lietošanu tukšā dūšā, regorafeniba iedarbība, lietojot to pēc brokastīm ar augstu tauku saturu, palielinās par 48%, lietojot pēc brokastīm ar zemu tauku saturu - par 36%. Kad Stivarga tiek lietots pēc brokastīm ar zemu tauku saturu, regorafeniba aktīvo metabolītu (M-2 un M-5) iedarbība ir lielāka, un pēc taukainām brokastīm tā ir mazāka.nekā lietojot tukšā dūšā;
sadalījums: pēc farmakokinētiskās līknes "koncentrācija - laiks" regorafenibā un tā galvenajos metabolītos pēc Stivarga lietošanas 24 stundas tiek izdalīti vairāki pīķi, kas ir saistīts ar regorafeniba recirkulāciju aknās un zarnās. In vitro vielai ir augsta saikne ar asins plazmas olbaltumvielām - 99,5% līmenī savienojums ar tās aktīvo metabolītu M-2 un M-5 asins olbaltumvielām ir augstāks un ir attiecīgi 99,8% un 99,95%;
biotransformācija: regorafenibs galvenokārt tiek metabolizēts aknās, oksidējoties, piedaloties CYP3A4 izoenzīmam, kā arī glikuronizējot, piedaloties UGT1A9 fermentam, veidojot divus galvenos un sešus sekundārus farmakoloģiski neaktīvus metabolītus. Regorafeniba galveno cirkulējošo plazmas metabolītu (M-2 un M-5) farmakoloģiskā aktivitāte un to stacionārā koncentrācija asinīs (C _ss) ir līdzīga regorafeniba aktivitātei. Kuņģa-zarnu trakta mikrofloras ietekmē metabolīti spēj atjaunoties un iziet hidrolīzi, pēc kuras ir iespējama nekonjugētā medikamenta un tā metabolītu reabsorbcija, t.s. aknu un zarnu recirkulācija;
izvadīšana: pēc Stivarga perorālas lietošanas regorafeniba un aktīvā metabolīta M-2 pussabrukšanas periods (T _1/2) no plazmas ir 20-30 stundas. Metabolītam M-5 šis rādītājs ir aptuveni 60 stundas (svārstās no 40 līdz 100 stundām). Līdz 90% no radioaktīvi iezīmētās zāles devas izdalās 12 dienu laikā pēc norīšanas: 71% izdalās caur zarnu (kā sākotnējais savienojums - 47%, metabolītu veidā - 24%), apmēram 19% tiek izvadīts caur nierēm glikuronīdu veidā. Glikuronīdu izdalīšanās caur nierēm līdzsvara stāvoklī ir samazināta un ir <10%. Izkārnījumos atrodamais pamatsavienojums var būt glikuronīdu noārdīšanās kuņģa-zarnu traktā rezultāts, M-2 metabolīta (N-oksīda) reducēšanās rezultāts vai atlikušais neuzsūcamo zāļu daudzums.

Sasniedzot C _ss, regorafeniba sistēmiskā iedarbība, lietojot devu, kas nepārsniedz 60 mg (1,5 tabletes), proporcionāli palielinās; lietojot lielākas devas, šī atkarība nav tik proporcionāla. Vielas kumulācija, sasniedzot C _{ss, ir} aptuveni 2 reizes lielāka par tās līmeni plazmā, kas atbilst T _1/2 un Stivarga lietošanas biežumam.

Regorafeniba iekšķīga lietošana 160 mg (4 tabletes) devā nodrošina vidējo C _ss asins plazmā 3,9 mg / l (8,1 μmol). Regorafeniba C _{max un} regorafeniba C _min korelācija plazmā ir mazāka par 2.

Abiem aktīvajiem metabolītiem (gan M-2, gan M-5) raksturīga nelineāra kumulācija asins plazmā. Viena regorafeniba devas dēļ to koncentrācija ir daudz mazāka nekā sākotnējā savienojuma. Ilgstoši lietojot C _ss, metabolīti un regorafenibs ir salīdzināmi.

Farmakokinētisko parametru iezīmes dažādām pacientu grupām:

pavājināta aknu funkcija: viegli vai vidēji smagi aknu darbības traucējumi (A un B klases pēc Child-Pugh klasifikācijas) - regorafeniba farmakokinētiskie parametri neatšķiras no tiem, kuriem ir normāla aknu darbība. Smaga aknu mazspēja (Child-Pugh C klase) - regorafeniba farmakokinētika nav pētīta. Tā kā aknām ir svarīga loma regorafeniba izvadīšanā, pacientiem ar smagiem traucējumiem Stivarga iedarbība var pastiprināties;
nieru darbības traucējumi: viegla vai vidēji smaga nieru mazspēja - līdzsvara stāvoklī regorafeniba iedarbība un tā metabolītu M-2 un M-5 iedarbība neatšķiras no iedarbības pacientiem ar normālu nieru darbību. Smaga vai beigu stadijas nieru mazspēja - regorafeniba farmakokinētika nav pētīta;
paaugstināts vecums: vecuma diapazonā no 29 līdz 85 gadiem pacienta vecuma ietekme uz Stivarga farmakokinētiku netika atrasta;
etniskā piederība, dzimums: regorafeniba farmakokinētikā nebija atšķirību atkarībā no pacienta rases un dzimuma;
sirds aktivitātes elektrofizioloģiskie aspekti (QT intervāla pagarināšana): vēža slimniekiem QT intervāla pagarināšanās līdzsvara stāvoklī netika atklāta, lietojot Stivarga 160 mg (4 tabletes) devā.

Lietošanas indikācijas

Stivarg ir ieteicams metastātiska kolorektālā vēža ārstēšanai pacientiem, kuriem jau ir veikta ķīmijterapija ar fluoropirimidīna zālēm vai kuras nav norādītas. Stivarga lieto asinsvadu endotēlija augšanas faktora (VEGF) ārstēšanai un ārstēšanai pret epidermas augšanas faktora receptoriem (EGFR).

Zāles ir paredzētas neoperējamu vai metastātisku kuņģa-zarnu trakta stromas audzēju ārstēšanai, ja tie progresē ārstēšanas laikā ar imatinibu un sunitinibu vai ja pacients nepanes šāda veida terapiju.

Stivarga lietošana tiek parādīta hepatocelulārai karcinomai pacientiem, kuriem jau ir veikta terapija ar sorafenibu.

Kontrindikācijas

Absolūts:

aknu mazspējas klase C (smaga) saskaņā ar Child-Pugh klasifikāciju;
nieru mazspēja terminālajā stadijā (nav klīniskas lietošanas pieredzes);
grūtniecības un zīdīšanas periods (laktācija);
bērni un pusaudži līdz 18 gadu vecumam;
individuāla paaugstināta jutība pret regorafenibu, kā arī pret jebkuru citu zāļu sastāvdaļu.

Relatīvās kontrindikācijas, kurām Stivarga jālieto piesardzīgi:

aknu darbības traucējumi A un B klasē (viegli un mēreni) saskaņā ar Child-Pugh klasifikāciju;
asiņošanas riska faktoru klātbūtne, kombinēta lietošana ar antikoagulantiem un citām zālēm, kas palielina asiņošanas risku;
Išēmiska sirds slimība (išēmiska sirds slimība).

Stivarga, lietošanas instrukcijas: metode un devas

Tabletes ir paredzētas iekšķīgai lietošanai, tās jānorij veselas un jānomazgā ar ūdeni.

Stivarga drīkst parakstīt tikai ārsts, kam ir pieredze pretvēža terapijā.

Kursa ilgums ir 4 nedēļas, un tas ietver 3 nedēļu ilgu zāļu lietošanu ieteicamajā dienas devā 160 mg (4 tabletes 40 mg) un nedēļas pārtraukumu Stivarga lietošanā (4. nedēļā no ārstēšanas sākuma).

Tabletes lieto katru dienu vienā un tajā pašā laikā pēc ēdienreizes, kas satur mazu (mazāk nekā 30%) tauku daudzumu.

Kad nākamā Stivarga uzņemšana ir izlaista, tabletes jālieto tajā pašā dienā, tiklīdz pacients to atceras. Jūs nevarat lietot dubultu devu vienā dienā, lai kompensētu aizmirsto zāļu devu.

Ja pēc zāļu lietošanas rodas vemšana, nelietojiet papildus Stivarga tableti.

Ārstēšanu ieteicams turpināt tik ilgi, kamēr tiek saglabāta zāļu klīniskā efektivitāte vai kamēr parādās nepieņemama toksiska iedarbība.

Regorafeniba maksimālā terapeitiskā deva ir 160 mg (4 tabletes). Subjektīvai tolerancei un terapijas drošībai var būt nepieciešama Stivarga īslaicīga pārtraukšana un / vai devas samazināšana. Katrā devas pielāgošanas posmā to samazina par 40 mg (1 tablete), zemākā ieteicamā dienas deva ir 80 mg.

Klīniskajos pētījumos nebija nozīmīgu atšķirību regorafeniba drošībā un efektivitātē atkarībā no pacienta dzimuma vai etniskās piederības, tāpēc Stivarga devas pielāgošana, ņemot vērā šīs atšķirības, nav nepieciešama.

Blakus efekti

Placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos, kuros novērtēja Stivarga vispārējo drošības profilu, piedalījās vairāk nekā 4,8 tūkstoši pacientu, kuri ārstējās slimības III fāzē. Grupā bija 636 pacienti ar metastātisku kolorektālo vēzi, 132 ar GIST (kuņģa-zarnu trakta stromas audzējs) un 374 pacienti ar aknu šūnu karcinomu.

Biežākās nevēlamās blakusparādības (no 100 pacientiem 30 vai vairāk gadījumos) bija astēnija, nogurums, plaukstas-plantāra eritrodizestēzija, disfonija, caureja, samazināta ēstgriba / ēdiena uzņemšana, paaugstināts asinsspiediens (BP), infekcijas bojājumi.

Visnopietnākās nevēlamās blakusparādības bija aknu bojājumi, kuņģa-zarnu trakta perforācija un asiņošana.

Blakusparādības no cilvēku sistēmām un orgāniem, kas uzskaitītas zemāk, tika novērotas, lietojot Stivarga klīniskajos pētījumos (sadalīti pēc reģistrācijas biežuma saskaņā ar šādu skalu: ļoti bieži - vairāk nekā 0,1; bieži - 0,01-0,1; reti - 0,001-0,01; reti - 0,0001-0,001):

asinis un limfātiskā sistēma: ļoti bieži - trombocitopēnija, anēmija; bieži - leikopēnija;
sirds un asinsvadu sistēma: ļoti bieži - asiņošana ¹, asinsspiediena paaugstināšanās; reti - miokarda infarkts, išēmiska sirds slimība, hipertensīva krīze;
elpošanas sistēma, krūšu kurvja un videnes orgāni: ļoti bieži - disfonija;
Kuņģa-zarnu trakts: ļoti bieži - caureja, stomatīts, slikta dūša / vemšana; bieži - ageusia (disgeizija), mutes gļotādas sausums, gastroezofageālais reflukss, gastroenterīts; reti - kuņģa-zarnu trakta perforācija ¹, kuņģa un zarnu fistulas;
āda un zemādas audi: ļoti bieži - LPS (plaukstas-plantāra sindroms), izsitumi uz ādas, alopēcija; bieži - palielināta sausa āda, eksfoliatīvs dermatīts; reti - onihikomoze, multiformā eritēma; reti - Stīvensa-Džonsona sindroms, Ljela sindroms (toksiska epidermas nekrolīze);
aknu un žultsceļu sistēma: ļoti bieži - hiperbilirubinēmija; bieži - paaugstināta aknu transamināžu aktivitāte; reti - smaga aknu disfunkcija ^{1 *};
nervu sistēma: ļoti bieži - cefalalģija (galvassāpes); bieži trīce; reti - atgriezeniska aizmugurējā encefalopātija (sindroms);
nieres un urīnceļi: bieži - proteīnūrija;
balsta un kustību aparāta un saistaudi: bieži - muskuļu stīvums;
endokrīnā sistēma: bieži - hipotireoze;
vielmaiņa un uzturs: ļoti bieži - samazināta ēstgriba / ēdiena uzņemšana; bieži - hipofosfatēmija, hipokaliēmija, hipokalciēmija, hipomagnēmija, hiponatriēmija, hiperurikēmija;
laboratorijas un instrumentālo pētījumu dati: ļoti bieži - ķermeņa svara samazināšanās; bieži - amilāzes un lipāzes aktivitātes palielināšanās, starptautiskās normalizētās attiecības (MHO) novirze no normas;
labdabīgi, ļaundabīgi, neprecizēti jaunveidojumi (ieskaitot cistas un polipus): reti - ādas keratoakantoma, plakanšūnu ādas vēzis;
infekcijas un invāzijas: ļoti bieži - infekcijas bojājumi;
vispārēji traucējumi: ļoti bieži - astēnija / vispārējs nespēks, hipertermija, dažādas lokalizācijas sāpes, gļotādas iekaisums.

¹ Ziņots par nāvi nevēlamas reakcijas rezultātā.

^** Atbilst Starptautiskās ekspertu darba grupas par zāļu aknu bojājumiem kritērijiem.

Saskaņā ar klīniskajiem pētījumiem:

aknu disfunkcija: aknu disfunkcija vairumā gadījumu sākās pirmajos 2 ārstēšanas mēnešos, un to raksturoja ar hepatocītu bojājumiem, vienlaikus palielinot aknu transamināžu aktivitāti, vairāk nekā 20 reizes pārsniedzot ULN, un palielinoties bilirubīna līmenim. Smagi aknu bojājumi ar letālu iznākumu japāņu tautības pacientiem, kuri lietoja Stivarga, tika novēroti biežāk nekā citu tautību pacientiem (attiecīgi aptuveni 1,5% un mazāk nekā 0,1%);
asiņošana: saskaņā ar placebo kontrolētu III fāzes pētījumu rezultātiem ar Stivarga ārstētiem pacientiem kopējais asiņošanas biežums bija 18,2%, placebo grupā - 9,5%. Vairumā gadījumu asiņošana bija viegla (1.) vai mērena (2.) smaguma pakāpe - 15,2%. Visbiežāk tika novērotas deguna asiņošanas - 6,1%. Asins zuduma dēļ nāves gadījumi bija reti - 0,7%, un tie galvenokārt bija saistīti ar gremošanas, elpošanas un uroģenitālās sistēmas bojājumiem;
Infekciozi bojājumi: III fāzes placebo kontrolētos pētījumos pacientiem, kas ārstēti ar Stivarga, biežāk bija infekcijas slimības nekā placebo grupā (attiecīgi 31,6% un 17,2%). Infekcijas grupā, kas saņēma zāles, biežāk bija vieglas (1.) vai mērenas (2.) smaguma pakāpes - 23% (ieskaitot urīnceļu infekcijas - 5,7%, nazofaringīts - 4%, ādas kandidoze / gļotādas un sistēmiskā mikoze - 3,3%, pneimonija - 2,6%). Nāves biežums infekcijas attīstības dēļ biežāk tika novērots pacientiem, kuri saņēma Stivarga, un placebo grupā tas bija 1% pret 0,3%; tie, pirmkārt, bija saistīti ar infekciozu elpošanas sistēmas bojājumu;
LPS jeb plaukstas-plantāra eritrodizestēzija: saskaņā ar placebo kontrolētu III fāzes pētījumu rezultātiem kopējais LPS sastopamība metastātiskā kolorektālā vēža slimniekiem, kuri saņēma Stivarga terapiju, bija 51,4%, placebo grupā šis rādītājs bija 6,5%. Kuņģa-zarnu trakta stromas audzējos kopējais LPS sastopamība pacientiem, kas ārstēti ar Stivarga, bija 66,7%, bet placebo grupā - 15,2%. Aknu šūnu karcinomas grupā, kas saņēma zāles, LPS novēroja 51,6%, placebo grupā - 7,3%. Lielākā daļa LPS gadījumu grupā, kas saņēma zāles, tika novēroti pirmā ārstēšanas cikla laikā un biežāk bija vieglas (1.) vai mērenas (2.) smaguma pakāpes: ar metastātisku kolorektālo vēzi - 34,3%, ar kuņģa-zarnu trakta stromas audzējiem - 44, 7%,ar aknu šūnu karcinomu - 39,3%. 3. pakāpes LPS sastopamība pacientiem ar metastātisku kolorektālo vēzi / kuņģa-zarnu trakta stromas audzējiem / aknu šūnu karcinomu bija attiecīgi 17,1% / 22% / 12,3%;
asinsspiediena paaugstināšanās: saskaņā ar placebo kontrolētu III fāzes pētījumu rezultātiem paaugstināta asinsspiediena gadījumu biežums pacientiem ar metastātisku kolorektālo vēzi, kuri lietoja Stivarga, bija 29,6%, pacientiem no placebo grupas - 7,5%. Kuņģa-zarnu trakta stromas audzēju gadījumā paaugstināta asinsspiediena biežums pacientiem, kuri saņēma šo medikamentu, bija 60,6% salīdzinājumā ar 25,8% placebo grupā. Aknu šūnu karcinomas gadījumā kopējā paaugstināta asinsspiediena sastopamība pacientiem, kuri saņēma šo medikamentu, bija 31% salīdzinājumā ar 6,2% placebo grupā. Lielākā daļa paaugstināta asinsspiediena gadījumu pacientiem, kuri lietoja Stivarga, tika reģistrēti pirmajā terapijas ciklā, un tiem bija viegla (1.) un mērena (2.) smaguma pakāpe: metastātiskā kolorektālā vēža gadījumā - 20,9%, kuņģa-zarnu trakta stromas audzēju gadījumā. - 31,1%,ar aknu šūnu karcinomu - 15,8%. 3. pakāpes asinsspiediena paaugstināšanās bija: ar metastātisku kolorektālo vēzi - 8,7%, ar kuņģa-zarnu trakta stromas audzējiem - 27,3%, ar aknu šūnu karcinomu - 15,2%. Pacientiem ar kuņģa-zarnu trakta stromas audzēju 1 reizi tika reģistrēts smagas (4.) pakāpes asinsspiediena paaugstinājums;
Proteinūrija: III fāzes placebo kontrolētos pētījumos ar ārstēšanu saistītās proteīnūrijas kumulatīvais biežums pacientiem ar metastātisku kolorektālo vēzi bija 9,1% salīdzinājumā ar 1,9% placebo grupā. Pēc proteīnūrijas attīstības grupā, kas lietoja zāles, 35,6% pacientu, placebo grupā - 54,5%, valsts neatgriezās pie sākotnējām vērtībām. Kuņģa-zarnu trakta stromas audzēju gadījumā kopējais proteīnūrijas biežums pacientiem, kuri saņem medikamentozu terapiju, bija 6,8% pret 1,5% placebo grupā;
sirds un asinsvadu patoloģijas: saskaņā ar visu klīnisko pētījumu rezultātiem Stivarga terapijas laikā blakusparādības sirdsdarbības traucējumu veidā (ar visu smagumu) biežāk tika reģistrētas 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem (N = 410) nekā pacientiem, kas jaunāki par 75 gadus veci (N = 4108) - attiecīgi 13,7% un 6,5%;
dati no laboratorijas un instrumentālajiem pētījumiem: saskaņā ar divu placebo kontrolētu III fāzes pētījumu rezultātiem vairogdziedzera stimulējošā hormona (TSH) koncentrācija bija augstāka par VGN 34,6% pacientu, kuri lietoja Stivarga, un 17,2% pacientu placebo grupā. TSH līmenis, kas 4 reizes pārsniedza VGN, tika reģistrēts 6,5% pacientu, kuri saņēma šo medikamentu, un 1,3% pacientu placebo grupā. Brīvā trijodtironīna (brīvā T3) koncentrācija, kas nesasniedza normas apakšējo robežu, tika novērota 29,2% pacientu grupā, kas saņēma zāles, un 20,4% pacientu placebo grupā. Brīvā tiroksīna (brīvā T4) koncentrācija, kas nesasniedza normas apakšējo robežu, tika novērota 8,1% pacientu grupā, kas saņēma zāles, un 5,6% pacientu placebo grupā. Pacientiem, kuri saņem Stivarga terapiju, apmēram 4,6% gadījumu attīstījās hipotireoze, tādēļ bija jāieceļ hormonu aizstājterapija.

Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos pacienti lietoja Stivarga ar maksimālo dienas devu 220 mg. Ar šādu pārdozēšanu visbiežāk novērotās blakusparādības bija ādas reakcijas, caureja, disfonija, mutes gļotādas sausums, gļotādu iekaisums, samazināta ēstgriba, paaugstināts asinsspiediens un vispārējs nespēks.

Lai ārstētu regorafeniba pārdozēšanu, nekavējoties jāpārtrauc Stivarga lietošana un jāsāk standarta simptomātiska ārstēšana, ja pacients ir medicīniskā uzraudzībā, līdz stāvoklis stabilizējas.

Regorafeniba specifiskais antidots nav zināms.

Speciālas instrukcijas

Stivarga dienas deva (4 tabletes - 160 g) satur nātriju - 2,427 mmol (55,8 mg). Tas jāņem vērā pacientiem ar zemu vai bez sāls diētu un jāuzrauga nātrija daudzums.

Stivarga dienas deva (4 tabletes - 160 g) satur 1,68 mg lecitīna, kas iegūts no sojas.

Zāļu panesamība pacientiem ar hepatocelulāru karcinomu, kuri iepriekš bija saņēmuši sorafeniba terapiju (kuriem tas tika atcelts toksiskuma vai tolerances dēļ tikai nelielām sorafeniba devām, kas mazākas par 400 mg / dienā), netika noteikta, jo datu apjoms, kas iegūts galvenajā placebo kontrolētajā pētījumā Ar III fāzi nepietika.

Ietekme uz aknām

Stivarga terapijas laikā bieži tika reģistrētas aknu funkcijas bioķīmisko testu parametru novirzes [alanīna aminotransferāzes (ALAT), aspartāta aminotransferāzes (AST) un bilirubīna] rādītāji. Nelielai daļai pacientu tika novēroti nopietni aknu darbības testu pārkāpumi (3-4 smaguma pakāpes) un klīniski izteikti aknu funkcijas pārkāpumi (ieskaitot letālus).

Pirms terapijas uzsākšanas ieteicams analizēt aknu funkcijas rādītājus (ALAT, ASAT, bilirubīnu). Pirmajos divos Stivarga lietošanas mēnešos ir nepieciešams kontrolēt aknu darbību vismaz reizi 2 nedēļās, pēc tam vismaz reizi mēnesī, ja nepieciešams, saskaņā ar klīniskajiem rādītājiem.

Tā kā regorafenibs ir uridīna difosfāta glikuroniltransferāzes (UGT1A1) inhibitors, tas var izraisīt vieglu netiešu (nekonjugētu) hiperbilirubinēmiju pacientiem ar Gilberta sindromu.

Aknu funkcijas rādītāju pasliktināšanās gadījumā, kas saistīti ar Stivarga terapiju (ja nav citu acīmredzamu iemeslu, piemēram, obstruktīva dzelte vai pamatslimības attīstība), nepieciešama zāļu devas pielāgošana un pacienta stāvokļa kontrole.

Infekcijas

Ar Stivarga terapiju pacientiem tiek reģistrēts infekcijas slimību biežuma pieaugums, no kuriem daži ir letāli. Pacienta stāvokļa pasliktināšanās uz infekcijas progresēšanas fona prasa izskatīt jautājumu par ārstēšanas kursa pārtraukšanu.

Asiņošana

Klīniski pierādīts asiņošanas biežuma pieaugums, no kuriem daži ir letāli, ir saistīts ar Stivarga uzņemšanu. Pacientiem ar asiņošanas riska faktoriem un, ja nepieciešams, regorafeniba kombinētu lietošanu ar antikoagulantiem (varfarīnu, fenprokumonu) vai citām zālēm, kas palielina asiņošanas risku, nepieciešama koagulogrammas parametru kontrole, kā arī vispārējs asins tests.

Pirms terapijas uzsākšanas pacientiem ar aknu cirozi ir jāveic barības vada varikozu vēnu izmeklēšana un pēcpārbaude saskaņā ar standarta pieeju. Smagas asiņošanas parādīšanās gadījumā, kurā nepieciešama ārkārtas medicīniska iejaukšanās, ir jāapsver jautājums par kursa apturēšanu.

Kuņģa-zarnu trakta perforācija un fistulas

Pacientiem, kuri saņēma Stivarga, tika reģistrētas kuņģa-zarnu trakta perforācijas epizodes (līdz nāvei) un kuņģa-zarnu trakta fistulu veidošanās. Šie notikumi ir saistīti ar audzēju klātbūtni vēdera dobumā.

Kuņģa-zarnu trakta sienu perforācijas vai fistulas veidošanās gadījumā Stivarga terapija jāpārtrauc.

Išēmiska sirds slimība un miokarda infarkts

Regorafenibs palielina koronāro artēriju slimību un miokarda infarktu sastopamību.

Pacienti ar nestabilu stenokardiju vai stenokardijas parādīšanos 3 mēnešu laikā pirms kursa sākuma, pacienti ar nesenu miokarda infarktu (no 6 mēnešiem pirms terapijas kursa sākuma) un sirds mazspēju no II un augstākas klases atbilstoši NYHA klasifikācijai (Ņujorka kardioloģiskā asociācija).

Ar sirds išēmisko slimību jāuzrauga miokarda išēmijas klīniskās pazīmes un simptomi, un, ja tie parādās, pārtrauciet Stivarga terapiju, līdz pacienta stāvoklis normalizējas. Ārstam jāpieņem lēmums par ievadīšanas kursa atsākšanu, rūpīgi izvērtējot zāļu lietošanas ieguvumu un iespējamo risku attiecību katrā atsevišķā gadījumā. Ja išēmijas klīniskās izpausmes saglabājas, terapiju nedrīkst atsākt.

Atgriezeniska aizmugurējās encefalopātijas sindroms (PRES)

Ir ziņots par atgriezeniskas aizmugurējās encefalopātijas gadījumiem pacientiem, kuri ārstēti ar Stivarga. PRES sindroma simptomi ir krampji, galvassāpes, apziņas izmaiņas, redzes traucējumi / garozas aklums, dažreiz kombinācijā ar arteriālu hipertensiju. Lai apstiprinātu diagnozi, jāveic smadzeņu attēlveidošana.

PRES sindroma attīstības gadījumā zāļu lietošana jāpārtrauc, pacientam nepieciešama asinsspiediena kontrole un uzturošā terapija.

Palielināts asinsspiediens

Stivarga palielina paaugstināta asinsspiediena biežumu. Pirms zāļu lietošanas un tās laikā ir jānodrošina regulāra asinsspiediena kontrole un tā paaugstināšanās korekcija saskaņā ar pieņemtajiem terapijas standartiem.

Attīstoties smagai / pastāvīgai arteriālai hipertensijai, kas liecina par izturību pret adekvātu antihipertensīvo terapiju, ārstam uz laiku jāpārtrauc kurss un / vai jāsamazina regorafeniba deva. Hipertensīvas krīzes attīstībai ir jāpārtrauc zāļu Stivarga lietošana.

Brūču sadzīšanas traucējumi

Ja nepieciešams veikt lielas ķirurģiskas iejaukšanās, ieteicams uz laiku pārtraukt terapiju, jo zāles ar antiangiogēnu iedarbību var kavēt vai sarežģīt brūču sadzīšanu.

Lēmums atsākt pretvēža terapijas kursu pēc operācijas ir ieteicams, ņemot vērā brūču sadzīšanas atbilstības klīnisko novērtējumu.

Ādas toksicitāte

Visbiežāk, lietojot Stivarga, ir tādas nevēlamas blakusparādības kā izsitumi uz ādas un plaukstu-plantāru eritrodizestēzija. Lai novērstu plaukstu un pēdu toksiskās eritēmas attīstību, ir jākontrolē kalu veidošanās un jāizmanto īpašas apavu oderes un cimdi rokām, kas novērš spiedienu uz zolēm un plaukstām. Slimības ārstēšanai ieteicams lietot keratolītiskos krēmus (piemēram, uz urīnvielas, salicilskābes vai α-hidroksilskābes bāzes), kas jālieto tikai skartajai ādai, kā arī mitrinošus krēmus lielos daudzumos, lai mazinātu simptomus.

Ja nepieciešams, ārsts var nolemt uz laiku pārtraukt ārstēšanu un / vai samazināt Stivarga devu. Smagos vai atkārtotos ādas reakciju gadījumos kurss tiek pārtraukts.

Laboratorijas vērtību novirzes

Lietojot Stivarga, palielinājās elektrolītu traucējumu (tostarp hipofosfatēmijas, hipokalciēmijas, hiponatriēmijas un hipokaliēmijas) un vielmaiņas traucējumu (tostarp TSH līmeņa paaugstināšanās, paaugstināta amilāzes aktivitāte) biežums. Parasti šīs novirzes no normas ir vieglas vai mērenas, tām nav pievienotas klīniskas izpausmes. Ja tie rodas, devas pielāgošana un terapijas pārtraukšana nav nepieciešama.

Pretvēža terapijas laikā, lietojot Stivarga, ieteicams kontrolēt bioķīmiskos un vielmaiņas parametrus. Ja nepieciešams, tiek izmantota aizstājterapija, kas atbilst pieņemtajiem ārstēšanas standartiem. Pastāvīgu vai atkārtotu traucējumu gadījumā tiek apsvērta iespēja uz laiku pārtraukt ārstēšanu vai samazināt devu. Īpašos gadījumos zāļu terapija tiek pilnībā pārtraukta.

Sistēmiskā toksicitāte

Eksperimentālo pētījumu laikā saskaņā ar regorafeniba devas atkārtotas ievadīšanas rezultātiem pelēm, žurkām un suņiem viņiem bija nevēlamas reakcijas galvenokārt no aknām, nierēm, gremošanas trakta, limfātiskās / asinsrades sistēmas, vairogdziedzera, endokrīnās sistēmas, reproduktīvās sistēmas, ādas. 26 nedēļu ilgas atkārtotas devas toksicitātes pētījums ar žurkām parādīja nelielu atrioventrikulārā (AV) vārstu sabiezējuma biežuma pieaugumu. Tas var būt saistīts ar vecumu saistītā fizioloģiskā procesa paātrinājumu. Šīs reakcijas tika novērotas, ja sistēmiskā iedarbība bija paredzēta vai mazāk par paredzēto iedarbību uz cilvēkiem (salīdzinot AUC - zāļu kopējo koncentrāciju asins plazmā visā novērošanas periodā).

Izmaiņas zobos un kaulos, kā arī nelabvēlīgā ietekme uz reproduktīvo sistēmu visizteiktāk izpaudās jauniem un augošiem dzīvniekiem, norādot uz Stivarga iespējamo risku bērniem un pusaudžiem.

Teratogenitāte un embriotoksicitāte

Regorafeniba ietekme uz cilvēka auglību nav īpaši pētīta. Bet jāņem vērā vielas spēja negatīvi ietekmēt gan vīriešu, gan sieviešu reproduktīvo sistēmu.

Pētījumos ar žurkām un suņiem atkārtota regorafeniba lietošana ar iedarbību, kas mazāka par paredzēto terapeitisko iedarbību cilvēkiem (AUC salīdzinājums), atklāja sēklinieku, olnīcu un dzemdes morfoloģiskās izmaiņas, kas bija tikai daļēji atgriezeniskas. Eksperimentos ar trušiem, ja iedarbība bija mazāka par paredzēto iedarbību uz cilvēkiem, reģistrēja zāļu embriotoksisko iedarbību (salīdzinot AUC). Galvenokārt tika atklātas sirds, urīnceļu sistēmas, lielu trauku / kaulu veidošanās patoloģijas.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un sarežģītus mehānismus

Lietojot Stivarga, ir iespējamas nevēlamas reakcijas, kas var ietekmēt psihomotorās reakcijas ātrumu un spēju palielināt koncentrāciju. Šajā sakarā ir ieteicams izvairīties no braukšanas un citām potenciāli bīstamām darbībām, līdz šie simptomi izzūd.

Lietošana grūtniecības un zīdīšanas laikā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ir svarīgi informēt par Stivarga bīstamo ietekmi uz augli. Terapijas laikā un 8 nedēļas pēc zāļu lietošanas sievietēm un vīriešiem auglīgā vecumā jālieto uzticama kontracepcija.

Nav datu par regorafeniba lietošanu grūtniecēm, taču, ņemot vērā tā darbības mehānismu, ir iespējams pieņemt negatīvu zāļu iedarbību uz augli. Pētījumos ar dzīvniekiem tika konstatēts, ka Stevarga ir reproduktīvi toksiska.

Nav noteikts, vai regorafenibs, kā arī tā aktīvie metabolīti izdalās mātes pienā. Pētījumos, kas veikti ar dzīvniekiem, tika konstatēts, ka regorafenibs un tā metabolīti izdalās mātes pienā. Tā kā nav izslēgta regorafeniba negatīvās ietekmes iespēja uz bērnu augšanu un attīstību agrīnā vecumā (sākot no jaundzimušā perioda), Stivarga terapijas laikā zīdīšana jāpārtrauc.

Ar regorafenibu nav veikti īpaši pētījumi, lai novērtētu tā ietekmi uz cilvēka auglību. Pētījumos, kas veikti ar dzīvniekiem, auglība samazinājās gan vīriešiem, gan sievietēm.

Bērnības lietošana

Stivarga netiek lietota pediatrijā, jo nav pierādīta tā drošība un efektivitāte bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.

Ar nieru darbības traucējumiem

Saskaņā ar klīniskajiem pētījumiem tika konstatēts, ka regorafeniba un tā farmakoloģiski aktīvo metabolītu M-2 un M-5 iedarbība pacientiem ar nieru mazspēju ir līdzīga iedarbībai pacientiem ar normālu nieru darbību. Tādēļ pacientiem ar vieglu, vidēji smagu un smagu nieru mazspēju regorafeniba deva nav jāpielāgo.

Pretvēža terapija ar Stivarga nav ieteicama pacientiem ar nieru mazspēju beigu stadijā, jo trūkst ticamu datu par tā lietošanas drošību un efektivitāti.

Par aknu funkcijas pārkāpumiem

Aknām ir svarīga loma regorafeniba izvadīšanā.

Stivarga uzņemšana pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ir rūpīgi jāuzrauga, ņemot vērā pacienta stāvokli.

Smagu aknu disfunkcijas gadījumā, kas saskaņā ar Child-Pugh klasifikāciju pieder C klasei, Stivarga lietošana nav ieteicama, jo trūkst datu no drošības un efektivitātes pētījumiem šajā pacientu kategorijā, kā arī iespējama zāļu iedarbības palielināšanās.

Lietošana gados vecākiem cilvēkiem

Gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo.

Zāļu mijiedarbība

CYP3A4 induktori / CYP3A4 un UGT1A9 inhibitori

In vitro pētījumi parādīja, ka regorafeniba metabolisms notiek, piedaloties citohroma CYP3A4 un UGT1A9 enzīmiem. Spēcīga CYP3A4 izoenzīma ketokonazola inhibitora lietošana 18 dienas 400 mg devā kombinācijā ar vienu devu regorafeniba 5. dienā 160 mg devā izraisīja regorafeniba vidējās iedarbības (AUC) palielināšanos par aptuveni 33% un tā aktīvo metabolītu (M -2 un M-5) par aptuveni 90%. Stivarga lietošana kopā ar spēcīgiem CYP3A4 izoenzīma inhibitoriem, piemēram, greipfrūtu sulu, vorikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, ketokonazolu, telitromicīnu, klaritromicīnu, nav ieteicama, jo to ietekme uz regorafeniba un tā aktīvo metabolītu efektivitāti stabilā stāvoklī nav pētīta.

Vienlaicīgi ar regorafenibu nav ieteicams lietot spēcīgus UGT1A9 inhibitorus, piemēram, diflunizāla, mefenamīna un niflumīnskābes, jo to ietekme uz regorafeniba un tā aktīvo metabolītu iedarbību līdzsvara stāvoklī nav pētīta.

Spēcīga CYP3A4 induktora rifampīna lietošana 9 dienas 600 mg devā kombinācijā ar vienu devu regorafeniba 7. dienā 160 mg devā izraisīja regorafeniba vidējās iedarbības (AUC) samazināšanos par aptuveni 50%, aktīvā metabolīta M-5 vidējās iedarbības palielināšanos 3-4 reizes netika novērotas izmaiņas M-2 metabolīta iedarbībā.

Citi spēcīgi CYP3A4 induktori, piemēram, karbamazepīns, fenitoīns, fenobarbitāls, spēj palielināt regorafeniba metabolismu; to nav ieteicams lietot kopā ar Stivarga. Jāizvēlas tādas zāles, kas neietekmē CYP3A4 vai to nedaudz inducē.

Substrāti UGT1A1 un UGT1A9

In vitro pētījumi parādīja, ka regorafenibs, tāpat kā tā aktīvais metabolīts M-2, inhibē glikuronidāciju ar UGT1A1 un UGT1A9. Šajā gadījumā metabolīts M-5 inhibē UGT1A1 tikai tādā koncentrācijā, kas tiek sasniegta līdzsvara stāvoklī in vivo.

Regorafeniba lietošana, kam sekoja 5 dienu pārtraukums pirms irinotekāna, palielināja SN-38 substrāta UGT1A1 un irinotekāna aktīvā metabolīta vidējo efektu (AUC) par aptuveni 44%. Irinotekāna AUC palielinājās arī par aptuveni 28%. Šie rādītāji norāda, ka kombinēta lietošana ar regorafenibu spēj palielināt UGT1A1 un UGT1A9 substrātu sistēmisko iedarbību.

Krūts vēža rezistences proteīni (BCRP) un P-glikoproteīna substrāti

Regorafeniba lietošana 14 dienas 160 mg devā pirms vienas rosuvastatīna devas, kas ir BCRP substrāts, 5 mg devā palielināja rosuvastatīna vidējo darbību (AUC) 3,8 reizes un palielināja tā vidējo C _max (maksimālā koncentrācija plazmā) par 4, 6 reizes. Kombinēta lietošana ar regorafenibu var palielināt citu BCRP substrātu, piemēram, atorvastatīna, metotreksāta, fluvastatīna, koncentrāciju plazmā. Ja nepieciešams, šādai kombinētai zāļu lietošanai ir jāuzrauga pacienta stāvoklis, lai identificētu paaugstinātas BCRP substrātu iedarbības pazīmes un simptomus.

Klīnisko pētījumu laikā tika konstatēts, ka regorafenibs neietekmē digoksīna farmakokinētiskos parametrus, kā rezultātā to var lietot kopā ar P-glikoproteīna substrātiem, piemēram, digoksīnu. Tajā pašā laikā starp viņiem nav klīniski nozīmīgas savstarpējas ietekmes.

P-glikoproteīni un BCRP inhibitori / P-glikoproteīni un BCRP stimulatori

In vitro pētījumi parādīja, ka regorafeniba aktīvie metabolīti (M-2 un M-5) ir P-glikoproteīna un BCRP substrāti. Šajā sakarā BCRP un P-glikoproteīna inhibitori un stimulatori spēj traucēt M-2 un M-5 iedarbību. Pašlaik iegūto pētījumu rezultātu klīniskā nozīme nav zināma.

CYP izoformas selektīvie substrāti

Saskaņā ar in vitro pētījumu rezultātiem tika noteikts, ka regorafenibs koncentrācijā, kas sasniegta in vivo stabilā stāvoklī (pie C _max plazmā 8,1 μmol), ir konkurējošs citohromu CYP2C8, 2C9, 2B6 inhibitors. Tā inhibējošā iedarbība in vitro pret CYP3A4 un CYP2C19 ir daudz vājāka.

Tika pētīta regorafeniba, lietojot 14 dienas 160 mg devā, ietekme uz marķiera substrātu CYP2C9 (varfarīns), CYP2C8 (rosiglitazons), CYP2C19 (omeprazols), CYP3A4 (midazolāms) farmakokinētiku. Pamatojoties uz rezultātiem, tika noteikts, ka Stivarga var lietot vienlaikus ar CYP 2C8, 2C9, 3A4 un 2C19 substrātiem. Starp zālēm nebija klīniski nozīmīgas mijiedarbības.

Antibakteriālas zāles

Pamatojoties uz koncentrācijas un laika profilu, var secināt, ka regorafenibs un tā metabolīti ir pakļauti aknu un zarnu cirkulācijai.

Ja regorafenibu lieto vienlaikus ar neomicīnu, slikti absorbētu pretmikrobu līdzekli, ko lieto kuņģa-zarnu trakta floras izskaušanai, regorafeniba iedarbība nemainās, bet antibiotika var ietekmēt tā aknu un zarnu cirkulāciju. Salīdzinot regorafeniba farmakoloģisko aktivitāti gan in vivo, gan in vitro, tika konstatēts tā aktīvo metabolītu M-2 un M-5 iedarbības samazinājums par aptuveni 80%. Neomicīna un regorafeniba mijiedarbības klīniskā nozīme nav zināma, bet tas var būt pēdējā efektivitātes samazināšanās iemesls.

Regorafeniba un citu antibiotiku farmakokinētiskā mijiedarbība nav pētīta.

Žults sāļu kompleksie savienojumi

Visticamāk, ka regorafenibs, tāpat kā tā aktīvie metabolīti M-2 un M-5, ir uzņēmīgi pret aknu un zarnu cirkulāciju. Žults sāls kompleksus veidojošie savienojumi, piemēram, holestiramīns un holestagels, var mijiedarboties ar regorafenibu, veidojot nešķīstošus kompleksus, kas ietekmē vielas absorbciju / reabsorbciju, kas, iespējams, potenciāli samazina tā iedarbību. Šīs iespējamās mijiedarbības klīniskā nozīme nav zināma, taču tā var samazināt regorafeniba efektivitāti.

Analogi

Stivarga analogi ir: Imatib, Imatinib-Teva, Kaprelsa, Ksalkori, Votrient, dzimtā sunitiniba utt.

Uzglabāšanas noteikumi un nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 ° C oriģinālā iepakojumā. Uzglabāt bērniem nepieejamā vietā.

Pēc pirmās atvēršanas zāles jāizlieto 7 nedēļu laikā.

Derīguma termiņš ir 3 gadi.

Aptieku izsniegšanas noteikumi

Izsniedz pēc receptes.

Atsauksmes par Stivarg

Dažas atsauksmes par Stivarg galvenokārt ir pozitīvas. Tos galvenokārt atstāj vecāka gadagājuma cilvēku radinieki, kuriem zāļu lietošana palīdz ievērojami uzlabot dzīves kvalitāti, mazināt sāpes un kavēt slimības progresēšanu.

Dažos gadījumos tiek norādīts, ka terapija bija jāpārtrauc tādu negatīvu blakusparādību dēļ kā izsitumi uz ādas, slikta dūša un spēcīgs asinsspiediena paaugstinājums.

Stivarga cena aptiekās

Paredzamā Stivarga cena (apvalkotās tabletes, 40 mg, 3 flakoni ar 28 tabletēm iepakojumā) ir 164 000-214 497 rubļi.

Marija Kulkesa Medicīnas žurnāliste Par autoru

Izglītība: I. M. pirmā Maskavas Valsts medicīnas universitāte Sečenovs, specialitāte "Vispārējā medicīna".

Informācija par narkotikām ir vispārināta, sniegta tikai informatīviem nolūkiem un neaizstāj oficiālos norādījumus. Pašārstēšanās ir bīstama veselībai!