Tafinlar - Lietošanas Instrukcijas, Atsauksmes, Cena, Kapsulu Analogi

2024 Autors: Rachel Wainwright | [email protected]. Pēdējoreiz modificēts: 2023-12-15 07:40

Tafinlars

Tafinlar: lietošanas instrukcijas un atsauksmes

1. 1. Izlaiduma forma un sastāvs
2. 2. Farmakoloģiskās īpašības
3. 3. Lietošanas indikācijas
4. 4. Kontrindikācijas
5. 5. Lietošanas metode un devas
6. 6. Blakusparādības
7. 7. Pārdozēšana
8. 8. Īpaši norādījumi
9. 9. Pielietošana grūtniecības un zīdīšanas laikā
10. 10. Lietošana bērnībā
11. 11. Nieru darbības traucējumu gadījumā
12. 12. Par aknu funkcijas pārkāpumiem
13. 13. Lietošana gados vecākiem cilvēkiem
14. 14. Zāļu mijiedarbība
15. 15. Analogi
16. 16. Uzglabāšanas noteikumi un nosacījumi
17. 17. Aptieku izsniegšanas noteikumi
18. 18. Atsauksmes
19. 19. Cena aptiekās

Latīņu nosaukums: Tafinlar

ATX kods: L01XE23

Aktīvā sastāvdaļa: dabrafenibs (dabrafenibs)

Ražotājs: Glaxo Operations UK Limited (Lielbritānija); Glaxo Wellcome S. A. (Glaxo Wellcome SA) (Spānija); OOO Skopinsky farmācijas rūpnīca (OOO SKOPINFARM) (Krievija); GlaxoSmithKline Inc (Kanāda); GlaxoSmithKline Trading, CJSC (Krievija)

Apraksts un foto atjauninājums: 07.09.2019

Tafinlar ir pretvēža līdzeklis, olbaltumvielu kināzes inhibitors.

Izlaiduma forma un sastāvs

Tafinlar tiek ražots kapsulu veidā: ciets, necaurspīdīgs, kapsulu iekšpusē ir pulveris no gandrīz balta līdz baltai:

• deva 50 mg: izmērs Nr. 2, tumši sarkans, GS TEW uzraksts uz vāka ar melnu tinti, 50 mg uz ķermeņa;
• deva 75 mg: izmērs Nr. 1, tumši rozā krāsā, uz vāka uz vāka ir uzraksts GS LHF, uz ķermeņa 75 mg.

Iepakojums: 28 gab. vai 120 gab. polietilēna pudelēs, kartona kastē 1 pudele un Tafinlar lietošanas instrukcija.

1 kapsula satur:

• aktīvā viela: mikronizēts dabrafeniba mezilāts - 59,25 mg vai 88,88 mg, kas atbilst 50 mg vai 75 mg dabrafeniba saturam;
• palīgkomponenti: mikrokristāliskā celuloze, magnija stearāts, koloidālais silīcija dioksīds;
• kapsulas apvalka izmērs Nr. 1: necaurspīdīgs sārts, hipromeloze, titāna dioksīds, sarkanais dzelzs oksīds;
• kapsulas apvalka izmērs Nr. 2: zviedru apelsīns, hipromeloze, titāna dioksīds, sarkanais dzelzs oksīds;
• S-1-17822 vai S-1-17823 tinte: šellaka, propilēnglikols, butanols, izopropanols, melnā oksīda dzelzs krāsa, amonjaka ūdens.

Farmakoloģiskās īpašības

Farmakodinamika

Tafinlar ir pretaudzēju līdzeklis. Tās aktīvā sastāvdaļa dabrafenibs ir spēcīgs selektīvs RAF kināžu inhibitors, kas konkurē ar ATP (adenozīna trifosforskābe).

Dabrafeniba farmakodinamika monoterapijā

Kad monoterapijas ar Tafinlar, tad inhibitors koncentrācija IC ₅₀ (koncentrācija pusi maksimālā inhibēšanu) no dabrafenib par izoenzīmu ir: BRAF ^V600E - 0.65 nmol / l; BRAF ^V600K - 0,5 nmol / l; BRAF ^V600D - 1,84 nmol / L.

Olbaltumvielu kodējošā BRAF gēna onkogēnās mutācijas izraisa konstitutīvu RAS / RAF / MEK / ERK ceļa aktivāciju un audzēja šūnu augšanas stimulāciju. BRAF gēna mutāciju biežums tiek noteikts melanomā (apmēram 50% gadījumu) un citās specifiskās neoplazmās. Visbiežāk vēža slimniekiem ir BRAF ^V600E un BRAF ^{V600K gēnu} mutācija, kas veido 95% no BRAF gēnu mutācijām. BRAF ^V600D, BRAF ^V600G un BRAF ^{V600R mutācijas} notiek reti. Dabrafeniba inhibējošā aktivitāte izpaužas pret savvaļas tipa CRAF un BRAF izoenzīmiem, tā IC ₅₀ir attiecīgi 5 nmol / l un 3,2 nmol / l. Tafinlar kavē nesīkšūnu plaušu vēža šūnu augšanu, kas in vitro un in vivo pārnēsā BRAF ^V600 gēna mutāciju melanomas ksenotransplantāta modeļos.

Dabrafeniba farmakodinamika kombinācijā ar trametinibu

Trametinibs ir ļoti selektīvs, atgriezenisks alosterisks inhibitors, kas aktivizē mitogēnā aktivēto 1. un 2. kināzi (MEK1 un MEK2), ko regulē ārpusšūnu signāls. MEK olbaltumvielas ir ārpusšūnu signalizācijas kināzes (ERK) signāla ceļa sastāvdaļas.

Tafinlar lietošana kombinācijā ar trametinibu vienlaikus izraisa BRAF un MEK, divu šī signāla ceļa kināžu, inhibīciju. Tas ļauj panākt dubultu proliferatīvā signāla pārraides kavēšanu un zāļu sinerģisko efektu melanomas šūnu līnijās, kā arī nesīkšūnu plaušu vēzi ar BRAF mutāciju. Turklāt kombinācijā ar trametiniba terapiju palēninās rezistences veidošanās melanomas ksenotransplantātos, kas satur BRAF ^V600 gēna mutāciju.

Saskaņā ar in vitro pētījumu rezultātiem un izmēģinājumiem ar dzīvniekiem tika atklāts, ka dabrafenibs inhibē fosforilētu ERK kināzi (pamata farmakodinamisko marķieri) melanomas šūnās, kurām ir BRAF ^V600 mutācija. Pacientiem ar melanomu BRAF ^V600 mutācija, dabrafenibs, inhibē fosforilētās ERK kināzes aktivitāti attiecībā pret sākotnējo vērtību.

QT intervāla pagarināšana

Lai novērtētu atkārtotas dabrafeniba lietošanas iespējamo ietekmi uz QT intervāla pagarināšanu, ir veikti specializēti pētījumi. 32 pacienti ar audzējiem ar BRAF ^V600 gēna mutāciju dabrafenibu lietoja 300 mg devā (pārsniedzot terapeitisko devu) divas reizes dienā. Tajā pašā laikā dabrafenibam vai tā metabolītiem nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz QTc intervāla pagarināšanu - QT intervāls tika koriģēts attiecībā pret sirdsdarbības ātrumu (HR).

3% pacientu, kas saņēma dabrafenibu, tika novērota maksimālā, vairāk nekā 60 ms, QTc intervāla pagarināšanās, ieskaitot vienu epizodi ar vairāk nekā 500 ms pieaugumu no kopējās indikācijas populācijā.

MEK115306 III fāzes pētījumā pacientiem, kuri trametinibu lietoja kombinētā terapijā ar dabrafenibu, netika reģistrēts neviens QT intervāla pagarināšanās gadījums, kas koriģēts ar QTc (B) (Bazett formula), vairāk nekā 500 ms. QTc pagarināšanās (B) virs 60 ms no sākotnējā līmeņa tika novērota mazāk nekā 1% gadījumu (3 no 209 pacientiem).

Pētot trametiniba kombinācijā ar dabrafenibu ietekmi uz pacientiem ar III fāzes MEK116513, 4 no tiem (1%) 3. pakāpes QTc pagarinājums (B) - vairāk nekā 500 ms, 2 (0,5%) QTc pagarinājums (B) 3. pakāpe - vairāk nekā 500 ms, kas arī bija pagarinājums vairāk nekā 60 ms no sākotnējā rādītāja.

Farmakokinētika

Iekšķīgi lietojot, dabrafenibs aktīvi uzsūcas. Tā maksimālā koncentrācija (C _max) plazmā tiek sasniegta vidēji pēc 2 stundām. Absolūtā biopieejamība var būt vidēji 95%. Regulāri lietojot 2 reizes dienā, dabrafeniba AUC (laukums zem farmakokinētiskās līknes "koncentrācija - laiks") un mazākā mērā C _{max palielināšanās ir} atkarīga no uzņemtās devas. Tiek uzskatīts, ka zināma iedarbības samazināšanās atkārtotas lietošanas gadījumā var būt saistīta ar tā paša metabolisma indukciju. Vidējais AUC kumulācijas koeficients pēc 18 terapijas dienām bija 0,73. Pēc Tafinlar lietošanas 150 mg devā 2 reizes dienā ģeometriskais vidējais _Cmax bija 1478 ng / ml, AUC _{0 - τ}- 4341 ng × stundā / ml, vielas koncentrācija pirms devas (Cτ) - 26 ng / ml. Vienlaicīgi uzņemot pārtiku, tā biopieejamība samazinās, absorbcija palēninās, samazinās par 51% C _max un 31% AUC (salīdzinot ar badošanos).

Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir 99,7%, šķietamais izkliedes tilpums (V _d) ir 70,3 litri.

In vitro dabrafenibs ir cilvēka P-glikoproteīna (P-gp) un krūts vēža rezistences proteīna (BCRP1) substrāts. Lietojot iekšķīgi, šie vektori nedaudz ietekmē dabrafeniba biopieejamību un elimināciju, tāpēc zāļu mijiedarbības risks ir minimāls.

Dabrafenibs tiek metabolizēts vairākos posmos. Pirmajā posmā, piedaloties CYP2C8 un CYP3A4 izoenzīmiem, tiek veidots hidroksidabrafenibs, kas, izmantojot CYP3A4 izoenzīmu, tiek oksidēts līdz karboksidabrafenibam. Karboksidabrafenibs, kas nav enzīmu dekarboksilēts, biotransformējas par desmetildabrafenibu, ko oksidē CYP3A4 izoenzīms. Karboksidabrafenibs izdalās ar žulti un urīnu. Desmetildabrafeniba veidošanās un reabsorbcija var notikt arī zarnās.

Hidroksidabrafeniba terminālais pusperiods (T _1/2) ir 10 stundas, karboksidabrafenibs un desmetildabrafenibs ir no 21 līdz 22 stundām. Hidroksidabrafeniba un desmetildababrafeniba aktivitātei ir svarīga loma dabrafeniba klīniskās efektivitātes realizācijā, karboksidabrafeniba loma ir nenozīmīga.

Saistībā ar termināla fāzes pagarināšanos dabrafeniba galīgais T _1/2 ir 8 stundas, tā klīrenss pēc vienreizējas lietošanas ir 17 l / h, pēc 14 dienu ilgas 2 reizes dienā uzņemšanas - 34,4 l / h. Dabrafenibs izdalās galvenokārt caur zarnām (71% no uzņemtās devas), caur nierēm - 23%.

Ar nelielu aknu disfunkcijas pakāpi dabrafeniba iekšķīgas lietošanas dēļ tā klīrenss būtiski neatšķiras no klīrensa pacientiem ar normālu aknu darbību. Turklāt viegla aknu disfunkcija būtiski neietekmē dabrafeniba metabolītu koncentrāciju plazmā. Vidēji smagas vai smagas aknu disfunkcijas gadījumā Tafinlar jālieto piesardzīgi.

Ja zāles lieto iekšķīgi, viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ar kreatinīna klīrensu (CC) no 30 līdz 89 ml / min ir vāja un klīniski nenozīmīga ietekme uz dabrafeniba klīrensu, kā arī uz hidroksidabrafeniba, karboksidabrafeniba un desmetildabrafeniba koncentrāciju plazmā. Tafinlar ietekme uz pacientu ar smagiem nieru darbības traucējumiem stāvokli nav pierādīta.

Populācijas farmakokinētikas analīzes rezultāti norāda, ka nav būtiskas pacienta vecuma ietekmes uz dabrafeniba farmakokinētiku. 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem tiek prognozēta augstāka karboksidabrafeniba un desmetildababrafeniba koncentrācija plazmā (ekspozīcijas palielināšanās par 40%). Tafinlar drošība un efektivitāte cilvēkiem līdz 18 gadu vecumam nav pierādīta.

Lietojot iekšķīgi, pacienta ķermeņa svara un dzimuma ietekme uz tādiem farmakokinētikas parametriem kā dabrafeniba klīrenss, izplatīšanās tilpums un izplatīšanās klīrenss netiek uzskatīts par klīniski nozīmīgu.

Rases ietekme uz dabrafeniba farmakokinētiku nav noteikta.

Kombinētas atkārtotas dabrafeniba devas 150 mg 2 reizes dienā un trametiniba 2 mg devas vienreiz dienā kombinētās lietošanas rezultātā dabrafeniba C _max palielinājās par 16% un AUC - par 23%. Trametiniba biopieejamība nedaudz samazinās, tā AUC kļūst par 12% mazāks. Šīs izmaiņas nav klīniski nozīmīgas.

Lietošanas indikācijas

Tafinlar lietošana ir indicēta šādu vēža ārstēšanā, ko izraisa BRAF ^V600 gēnu mutācija:

• nerezecējama vai metastātiska melanoma (monoterapija / kombinācija ar trametinibu);
• adjuvanta terapija pēc melanomas III pakāpes pilnīgas rezekcijas (kombinācija ar trametinibu);
• progresējis nesīkšūnu plaušu vēzis (monoterapija / kombinācija ar trametinibu).

Kontrindikācijas

Absolūts:

• melanoma vai nesīkšūnu plaušu vēzis ar savvaļas tipa BRAF gēna mutāciju;
• grūtniecības periods;
• zīdīšana;
• vecums līdz 18 gadiem;
• paaugstināta jutība pret zāļu sastāvdaļām.

Tafinlar kapsulas ieteicams lietot piesardzīgi, ārstējot pacientus ar smagiem nieru darbības traucējumiem, vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem, vienlaikus lietojot zāles, kas ir CYP3A4 un CYP2C8 izoenzīmu induktori vai inhibitori vai organisko anjonu OATP1B1 un OATP1B3 nesēju substrāti.

Tafinlar, lietošanas instrukcija: metode un devas

Tafinlar jāārstē ārstam ar pieredzi antineoplastisko līdzekļu lietošanā.

Kapsulas lieto iekšķīgi 1 stundu pirms ēšanas vai 2 stundas pēc ēšanas. Starp katru devu jāievēro 12 stundu intervāls. Ja nejauši izlaižat nākamās devas lietošanu, aizmirsto devu varat lietot tikai tad, ja līdz nākamajai devai ir vairāk nekā 6 stundas. Ārstējot ar zālēm kombinācijā ar trametinibu, regulāri jāņem viena trametiniba dienas deva vienlaikus ar dabrafeniba rīta vai vakara devu.

Tafinlar lietošana jāsāk tikai pēc tam, kad katram pacientam ir apstiprināta BRAF ^V600 gēna mutācija ar apstiprinātu vai apstiprinātu testu.

Ieteicamā deva: monoterapija vai kombinācijā ar trametinibu - 150 mg dabrafeniba 2 reizes dienā (kopējā dienas deva 300 mg). Ārstēšanas ilgumu nosaka Tafinlar klīniskā efektivitāte.

Ja rodas toksiska reakcija vai citas blakusparādības, papildus plakanšūnu ādas vēzim (SCRC) vai primāras melanomas jaunam fokusam var būt nepieciešama devas samazināšana, terapijas pārtraukšana vai pilnīga zāļu terapijas pārtraukšana.

Samazinot dabrafeniba dienas devu, jāievēro šāda shēma:

• sākotnējā deva: 300 mg (150 mg 2 reizes dienā);
• pirmā devas samazināšana: 200 mg (100 mg 2 reizes dienā);
• otrā devas samazināšana: 150 mg (75 mg 2 reizes dienā);
• trešā devas samazināšana: 100 mg (50 mg 2 reizes dienā).

Devas samazināšana mazāka par 100 mg (50 mg 2 reizes dienā) nav ieteicama.

Nepieciešamību pielāgot Tafinlar devu nosaka, novērtējot blakusparādību smagumu, izmantojot CTC-AE skalu (Standarta kritēriji blakusparādību novērtēšanai), 4. versija.

Ieteicamā dabrafeniba devas pielāgošanas shēma:

• 1 vai 2 smaguma pakāpes nelabvēlīgās toksiskās reakcijas (panesamas): ārstēšana tiek turpināta, novērojot pacienta stāvokli saskaņā ar klīniskajām indikācijām;
• 2 (nepanesamas) vai 3 smaguma pakāpes nelabvēlīgas toksiskas reakcijas: zāļu lietošanas pārtraukums ir norādīts periodam, līdz nevēlamās parādības atbilst 0-1 grādiem. Terapija jāatsāk ar devu, kas samazināta par 1 līmeni;
• nevēlamas 4 smaguma pakāpes toksiskas reakcijas: Tafinlar lietošana tiek pārtraukta vai pārtraukta uz laiku, līdz pacienta stāvoklis atjaunojas, un tas atbildīs 0-1 toksisko reakciju smaguma pakāpēm. Pēc piespiedu pārtraukuma terapija sākas ar devu, kas samazināta par 1 līmeni.

Pēc veiksmīgas nevēlamās parādības pārvarēšanas ir iespējama pakāpeniska devas palielināšana, kas tiek veikta apgrieztā devas samazināšanas secībā.

Ja terapijas laikā ar dabrafenibu kombinācijā ar trametinibu rodas tādas blakusparādības kā drudzis un uveīts, jāveic attiecīgi pasākumi:

• drudzis (ķermeņa temperatūras paaugstināšanās virs 38,5 ° C): ja tas parādās monoterapijas laikā ar Tafinlar vai terapijas laikā kopā ar trametinibu, zāles jāpārtrauc un terapija ar trametinibu jāturpina ar tādu pašu devu. Pacientam tiek nozīmēti pretdrudža līdzekļi (ibuprofēns, acetaminofēns vai paracetamols), un viņam tiek pārbaudītas infekcijas pazīmes un simptomi. Pēc ķermeņa temperatūras normalizēšanas zāļu lietošanu vienā un tajā pašā devā var atsākt kopā ar antipirētisko līdzekļu profilaktisku uzņemšanu. Tafinlar devas samazināšana par vienu līmeni ir norādīta gadījumos, kad drudža attīstība atkārtojas un / vai to papildina tādi smagi simptomi kā dehidratācija, arteriāla hipotensija, nieru mazspēja. Ar pretdrudža līdzekļu neefektivitāti tiek norādīta perorālo glikokortikosteroīdu iecelšana;
• uveīts: ar tā attīstību Tafinlar deva netiek noregulēta, ja ir iespējams kontrolēt iekaisuma procesa simptomus, lietojot oftalmoloģiskas zāles vietējai lietošanai. Kapsulu lietošana tiek pārtraukta, ja nav klīniskas reakcijas uz notiekošo uveīta terapiju iekaisuma procesa atvieglošanas periodā. Antineoplastiskā terapija tika atsākta ar samazinātu dabrafeniba devu par vienu līmeni; trametiniba devas izmaiņas nebija nepieciešamas.

Ja kombinētās terapijas ar trametinibu fona gadījumā rodas kādas citas toksiskas reakcijas, ņemot vērā pacienta stāvokļa smagumu, nepieciešams vienlaikus samazināt divu zāļu devu, pārtraukt vai pilnībā pārtraukt kombinēto ārstēšanu.

Pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, ar vieglu vai vidēji smagu nieru disfunkciju vai vieglu aknu disfunkciju, devas pielāgošana nav nepieciešama.

Īpaša piesardzība jāievēro, ārstējot pacientus ar smagiem nieru darbības traucējumiem un / vai vidēji smagu vai smagu aknu disfunkciju.

Blakus efekti

Nevēlamās blakusparādības, kas konstatētas klīniskajā pētījumā, kurā piedalījās 578 cilvēki ar melanomu un kuri vairāk nekā 6 mēnešus lietoja Tafinlar monoterapijā:

• labdabīga, ļaundabīga un nenoteikta rakstura jaunveidojumi (ieskaitot cistas un polipus): ļoti bieži - papiloma; bieži - mīksta kārpu (acrochordon), seborejas keratoze, plakanšūnu ādas vēzis, bazālo šūnu karcinoma; reti - jaunas primārās melanomas fokusa veidošanās;
• no imūnsistēmas: reti - paaugstinātas jutības reakcijas;
• infekcijas un parazitārās patoloģijas: bieži - nazofaringīts;
• no vielmaiņas un uztura puses: ļoti bieži - samazināta apetīte; bieži - hiperglikēmija, hipofosfatēmija;
• no nervu sistēmas: ļoti bieži - galvassāpes;
• no redzes orgāna puses: reti - uveīts;
• no elpošanas sistēmas, krūtīm un videnes orgāniem: ļoti bieži - klepus;
• no kuņģa-zarnu trakta: ļoti bieži - caureja, slikta dūša, vemšana; bieži aizcietējums; reti - pankreatīts;
• no ādas un zemādas audiem: ļoti bieži - izsitumi uz ādas, hiperkeratoze, plaukstu-plantāru eritrodizestēzija, alopēcija; bieži - sausa āda, nieze, eritēma, ādas bojājumi, fotosensitivitātes reakcijas, aktīniskā keratoze; reti - pannikulīts;
• no balsta un kustību aparāta: ļoti bieži - sāpes ekstremitātēs, artralģija, mialģija;
• no urīnceļu sistēmas: reti - nefrīts, nieru mazspēja, akūta nieru mazspēja;
• vispārēji traucējumi: ļoti bieži - paaugstināts nogurums, drudzis, astēnija, drebuļi; bieži - gripai līdzīgs sindroms.

Blakusparādības, kas konstatētas klīniskajā pētījumā, kurā piedalījās 1076 pacienti (no tiem 82 pacienti ar progresējošu nesīkšūnu plaušu vēzi), lietojot Tafinlar kā kombinētu terapiju ar trametinibu:

• infekcijas un iebrukumi: ļoti bieži - nazofaringīts; bieži - urīnceļu infekcija, folikulīts, celulīts, pustulāri izsitumi, paronīhija;
• labdabīga, ļaundabīga un nenoteikta rakstura jaunveidojumi (ieskaitot cistas un polipus): bieži - plakanšūnu ādas vēzis (ieskaitot Bowena slimību / dermatozi, keratoakantomu), papilomu (ieskaitot ādas papilomu), seborejas keratozi; reti - akrohordons, jauns primārās melanomas fokuss (ieskaitot ļaundabīgu melanomu, metastātisku ļaundabīgu melanomu, virspusēji izplatās III pakāpes melanoma);
• no ādas un zemādas audiem: ļoti bieži - nieze, izsitumi, sausa āda, eritēma; bieži - aktīniskā keratoze, pūtītes formas dermatīts, svīšana naktī, alopēcija, plaukstas-plantāra eritrodisestēzijas sindroms, hiperkeratoze, ādas bojājumi, pannikulīts, hiperhidroze, fotosensitivitātes reakcijas, virspusējas ādas plaisas;
• no asins un limfātiskās sistēmas puses: bieži - neitropēnija, leikopēnija, anēmija, trombocitopēnija;
• no imūnsistēmas: reti - paaugstinātas jutības reakcijas;
• no vielmaiņas un uztura puses: ļoti bieži - samazināta apetīte; bieži - hiponatriēmija, hiperglikēmija, hipofosfatēmija, dehidratācija;
• no nervu sistēmas: ļoti bieži - reibonis, galvassāpes;
• no redzes orgāna puses: bieži - redzes traucējumi, uveīts, neskaidra redze; reti - tīklenes atslāņošanās, korioretinopātija, periorbitāla tūska;
• no sirds puses: bieži - izgrūšanas daļas samazināšanās; reti - bradikardija; biežums nav noteikts - miokardīts;
• asinsvadu pusē: ļoti bieži - dažādas lokalizācijas asiņošana (ieskaitot intrakraniālu asiņošanu, letālu asiņošanu), arteriāla hipertensija; bieži - limfātiskā tūska, arteriālā hipotensija;
• no elpošanas sistēmas, krūtīm un videnes: ļoti bieži - klepus; bieži - elpas trūkums; reti - pneimonīts;
• no kuņģa-zarnu trakta: ļoti bieži - aizcietējums, caureja, sāpes vēdera augšdaļā un apakšā, slikta dūša, vemšana; bieži - stomatīts, sausa mute; reti - kolīts, pankreatīts; reti - kuņģa-zarnu trakta perforācija;
• no muskuļu un skeleta sistēmas: ļoti bieži - sāpes ekstremitātēs, muskuļu spazmas, muskuļu stīvums, artralģija, mialģija;
• no urīnceļu sistēmas: reti - nefrīts, nieru mazspēja;
• vispārēji traucējumi: ļoti bieži - drebuļi, drudzis, paaugstināts nogurums, astēnija, perifēra tūska, gripai līdzīgas patoloģijas; bieži - sejas pietūkums, gļotādas iekaisums;
• laboratorijas rādītāji: ļoti bieži - alanīna aminotransferāzes, aspartāta aminotransferāzes aktivitātes palielināšanās; bieži - gamma-glutamiltransferāzes, sārmainās fosfatāzes, kreatīna fosfokināzes aktivitātes palielināšanās.

Pārdozēšana

Līdz šim dati par dabrafeniba pārdozēšanu ir ierobežoti, maksimālā deva, ko pacienti saņem klīniskajos pētījumos, ir 600 mg (300 mg 2 reizes dienā). Pārdozēšanas simptomi nav noteikti.

Ārstēšana: nav specifiska antidota. Nevēlamo notikumu attīstības gadījumā tiek noteikta simptomātiska un atbalstoša terapija, kas atbilst klīniskajām izpausmēm. Nepieciešama tūlītēja zāļu atcelšana.

Speciālas instrukcijas

Pirms sākat lietot Tafinlar kopā ar trametinibu, jums arī jāizlasa pilnīga instrukcija par tā medicīnisko lietošanu.

Uz monoterapijas ar Tafinlar vai kombinācijā ar trametinibu fona var rasties drudzis un smags neinfekciozs drudža drudzis. Biežākie drudža gadījumi tika novēroti, ārstējot nerezecējamu vai metastātisku melanomu pacientiem, kuri saņēma Tafinlar kombinācijā ar trametinibu. Pirmās drudža epizodes parasti rodas terapijas sākumā (pirmajā mēnesī), un tās var pavadīt smagi trīce, arteriāla hipotensija, dehidratācija un retos gadījumos akūtas nieru mazspējas attīstība. Pacientiem, kuriem ir bijušas smagas drudža epizodes, jāuzrauga nieru darbības parametri, tostarp kreatinīna koncentrācija serumā. Lai atvieglotu šos apstākļus, ieteicams noregulēt dabrafeniba devu un / vai pārtraukt ārstēšanu, vienlaikus izrakstot uzturošo terapiju.

Plakanšūnu ādas vēža (SCRC) iespējamība pacientiem ar nerezecējamu vai metastātisku melanomu ir lielāka, ja zāles lieto kā monoterapiju. Klīnisko pētījumu laikā tika atklāts, ka pēc Tafinlar monoterapijas sākuma pirmās SCRC pazīmes var parādīties pēc 2 mēnešiem un tās var novērot 10% pacientu. Tā kā kombinētajā terapijā ar trametinibu SCRC novēro tikai 3% pacientu, un periods pirms tā pirmo pazīmju parādīšanās ir 5–8 mēneši. Ārstējot nesīkšūnu plaušu vēzi, SCRC tika novērota 18% pacientu, kuri lietoja monoterapiju ar šo medikamentu, un 2% pacientu, kas dabrafenibu lietoja kombinācijā ar trametinibu. Kad SCRC parādījās uz zāļu ievadīšanas fona, ārstēšana tika turpināta vairāk nekā 90% pacientu, nemainot devu.

Ādas stāvoklis jāpārbauda gan pirms ārstēšanas uzsākšanas, gan regulāri visā terapijas laikā ar 2 mēnešu intervālu. Pēc zāļu terapijas beigām ir nepieciešams turpināt uzraudzīt ādas stāvokli pēc 2-3 mēnešu intervāla nākamos 6 mēnešus. Lai diagnosticētu SCRC, nepieciešama operācija skartajā zonā, nepārtraucot dabrafeniba terapiju. Pacientam jāinformē par nepieciešamību nekavējoties sazināties ar ārstējošo ārstu, ja uz ādas parādās jauni bojājumi.

Tā kā pastāv risks, ka Tafinlar lietošanas laikā un 6 mēnešu laikā pēc tā atcelšanas var rasties citas lokalizācijas ļaundabīgi jaunveidojumi, kas satur RAS gēnu mutāciju, pacientiem jānodrošina atbilstoša novērošana. Kad parādās citas lokalizācijas ļaundabīgi jaunveidojumi, jautājums par terapijas turpināšanu ar zālēm tiek izlemts individuāli.

Nezināmas etioloģijas vēdera sāpju gadījumā ir nepieciešams veikt pārbaudi, lai noteiktu amilāzes un lipāzes aktivitāti asins serumā. Ja tiek apstiprināta pankreatīta attīstība, terapija jāpārtrauc, pēc dabrafeniba terapijas atsākšanas pacients ir rūpīgi jāuzrauga.

Pirms Tafinlar lietošanas uzsākšanas, pēc mēneša terapijas un katrā devas pielāgošanā ir jāveic elektrokardiogrāfiskais pētījums (EKG) un jānosaka elektrolītu saturs plazmā (ieskaitot magniju). Nav ieteicams sākt Tafinlar lietošanu, ja var koriģēt nelīdzsvarotību ūdens un elektrolītu līdzsvarā, pagarināt QT intervāla sindromu un pacienti, kuri lieto zāles, kas var pagarināt QT intervālu. Dabrafenibu nedrīkst sākt vai turpināt ar QTc intervālu, kas pārsniedz 500 ms. Terapiju var atsākt ar samazinātu devu, ja QTc vērtība ir mazāka par 500 ms, kas sasniegta pēc ūdens-elektrolītu līdzsvara atjaunošanas un sirds riska faktoru korekcijas, kas ietekmē QT intervāla pagarināšanos (ieskaitot sastrēguma sirds mazspēju un bradikardiju). Ārstēšana ar zālēm pilnībā jāpārtrauc, kad QTc intervāls ir lielāks par 500 ms, kā arī gadījumā, ja sākotnējā vērtība palielinās vairāk nekā 60 ms.

Izrakstot Tafinlar, pacienti jāinformē par nepieciešamību pēc tūlītējas medicīniskās palīdzības, ja rodas jebkādi blakusparādību simptomi.

Personas ar jau diagnosticētu hiperglikēmiju vai cukura diabētu jābrīdina par nepieciešamību rūpīgi uzraudzīt glikozes koncentrāciju asins serumā un pārmērīgas slāpes, palielināta urinēšanas apjoma un biežuma gadījumā nekavējoties konsultēties ar ārstu. Laboratorisko pētījumu rezultāti norāda, ka 3. pakāpes hiperglikēmijas sastopamība, lietojot dabrafenibu, ir 6%.

Pacientiem ar glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes deficītu Tafinlar ieteicams lietot piesardzīgi un stingrā medicīniskā uzraudzībā. Tas ir saistīts ar paaugstinātu hemolītiskās anēmijas attīstības risku šai pacientu kategorijai, ko papildina vispārējs vājums, nogurums, muskuļu krampji un elpas trūkums.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un sarežģītus mehānismus

Ārstēšanas laikā ar Tafinlar pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus un veikt citus darbus, kuriem nepieciešams liels psihomotorisko reakciju ātrums, nosaka individuāli, ņemot vērā pacienta vispārējo stāvokli un zāļu toksicitātes profilu.

Lietošana grūtniecības un zīdīšanas laikā

Tafinlar lietošana grūtniecības un zīdīšanas periodā ir kontrindicēta.

Zinātnisko pētījumu laikā par zāļu ietekmi uz augļa attīstību dzīvniekiem dabrafenibs pierādīja embriotoksisku un teratogēnu efektivitāti. Sasniedzot ekspozīciju, kas pārsniedza 0,5 reizes lielāku līmeni, nekā lietojot cilvēkiem maksimālo ieteicamo devu 150 mg 2 reizes dienā, piedzimstot, pēcnācējiem parādījās kavēšanās skeleta attīstībā un ķermeņa svara samazināšanās. Gadījumā, ja iedarbība pārsniedz to, lietojot cilvēkiem maksimāli ieteicamo devu trīs reizes, turklāt auglim tika novēroti interventricular starpsienas defekti, aizkrūts dziedzera formas izmaiņas un embrioletalitāte. Ārstam obligāti jāinformē grūtniece par iespējamo risku augļa attīstībai.

Nav ticamu datu par dabrafeniba ietekmi uz zīdaiņiem, kā arī par piena ražošanu zīdīšanas laikā. Nevar izslēgt Tafinlar negatīvās ietekmes risku bērniem, kuri saņem mātes pienu. Šajā sakarā ir jābrīdina barojošās sievietes par iespējamo risku bērnam. Izrakstot zāles laktācijas laikā, rūpīgi jāizvērtē zīdīšanas ieguvumi bērnam un terapijas nozīme mātei. Ja dominē pēdējais, zīdīšana tiek pārtraukta.

Reproduktīvā vecuma pacientiem ieteicams lietot drošas kontracepcijas barjeras metodes visā ārstēšanas periodā un vismaz 4 mēnešus pēc tā pārtraukšanas. Hormonālās kontracepcijas lietošana vienlaikus ar dabrafenibu ir neefektīva.

Bērnības lietošana

Tas ir kontrindicēts izrakstīt Tafinlar kapsulas bērnu un pusaudžu ārstēšanai, jo trūkst datu par zāļu drošību un efektivitāti līdz 18 gadu vecumam.

Ar nieru darbības traucējumiem

Tafinlar jālieto piesardzīgi smagu nieru darbības traucējumu gadījumā.

Vieglu vai vidēji smagu nieru darbības traucējumu gadījumā deva nav jāpielāgo.

Ārstējot pacientus ar smagiem nieru darbības traucējumiem, jāievēro īpaša piesardzība.

Par aknu funkcijas pārkāpumiem

Vidēji smagu un smagu aknu disfunkcijas gadījumā Tafinlar jālieto piesardzīgi.

Ar vieglu aknu disfunkciju devas pielāgošana nav nepieciešama.

Lietojiet kapsulas ar īpašu piesardzību vidēji smagas vai smagas aknu disfunkcijas gadījumā.

Lietošana gados vecākiem cilvēkiem

Dabrafeniba deva nav jāpielāgo pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem.

Zāļu mijiedarbība

Vienlaicīgi lietojot Tafinlar:

• ketokonazols, gemfibrozils, ritonavīrs, sakvinavīrs, nefazodons, klaritromicīns, telitromicīns, itrakonazols, atazanavīrs, vorikonazols, posakonazols un citas zāles, kas ir spēcīgi CYP2C8 un CYP3A4 enzīmu inhibitori: šīs zāles var izraisīt koncentrācijas paaugstināšanos;
• rifampicīns, fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitāls, asinszāles preparāti (CYP2C8 vai CYP3A4 izoenzīmu induktori): kombinēta lietošana noved pie dabrafeniba līmeņa pazemināšanās asinīs;
• OATP1B1 un OATP1B3 substrāti, ieskaitot rosuvastatīnu: jāņem vērā iespējamais OATP1B1 un OATP1B3 substrātu ar šauru terapeitisko indeksu C _max un AUC pieaugums;
• rabeprazols un citas zāles, kas palielina kuņģa sulas skābumu: nerada klīniski nozīmīgus dabrafeniba farmakokinētikas traucējumus;
• zāles, kas ir jutīgas pret CYP3A4 vai CYP2C9 izoenzīmu indukciju (ieskaitot varfarīnu, deksametazonu, hormonālos kontracepcijas līdzekļus): to koncentrācija var samazināties un klīniskās efektivitātes zudums, tādēļ jāievēro piesardzība, ja nepieciešama vienlaicīga terapija ar šādām zālēm vai jāparedz alternatīva ārstēšana.

Turklāt sagaidāma dabrafeniba un tā metabolītu mijiedarbība ar šādām zālēm, taču tā intensitātei var būt būtiskas atšķirības: fentanils, metadons un citi pretsāpju līdzekļi; klaritromicīns, doksiciklīns un citas antibiotikas; pretaudzēju līdzekļi, ieskaitot kabazitakselu; antikoagulanti, ieskaitot acenokumarolu, varfarīnu; pretepilepsijas līdzekļi, ieskaitot karbamazepīnu, valproiskābi, fenitoīnu, primidonu; antipsihotiskie līdzekļi, piemēram, haloperidols; kalcija kanālu blokatori, piemēram, diltiazems, nikardipīns, nifedipīns, felodipīns, verapamils; deksametazons, metilprednizolons un citi kortikosteroīdi; sirds glikozīdi, piemēram, digoksīns; pretvīrusu līdzekļi HIV (cilvēka imūndeficīta vīrusa) infekcijas ārstēšanai, ieskaitot amprenaviru, atazanaviru, delavirdīnu, efavirenzu, darunaviru, fosamprenaviru,indinavīrs, sakvinavīrs, tipranavīrs, lopinavīrs, nelfinavīrs; diazepāms, zolpidēma, midazolāms un citi miega līdzekļi; atorvastatīns, simvastatīns un citi statīni, kurus metabolizē CYP3A4; imūnsupresanti, ieskaitot takrolimu, sirolimu, ciklosporīnu.

Veicot kombinētu terapiju ar Tafinlar un trametinibu, jāņem vērā arī trametiniba mijiedarbība ar citām vienlaikus lietojamām zālēm.

Analogi

Tafinlara analogs ir Ervojs, Mekinists, Zelborafs, Keitruda, Opdivo, Rafinlars utt.

Uzglabāšanas noteikumi un nosacījumi

Uzglabāt bērniem nepieejamā vietā.

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 ° C.

Derīguma termiņš ir 2 gadi.

Aptieku izsniegšanas noteikumi

Izsniedz pēc receptes.

Atsauksmes par Tafinlar

Tafinlar, pēc ekspertu domām, ir daudzsološa zāle mērķtiecīgai (mērķtiecīgai) terapijai melanomas adjuvantā vidē, ko izraisa BRAF ^V600 gēna mutācija. Tā kā šāda veida mutācijas rodas apmēram pusei melanomas pacientu, ir ļoti svarīgi uzlabot dzīvildzi bez slimības progresēšanas un kopējo dzīvildzi, lietojot zāļu terapiju.

Kopš 2016. gada Tafinlar kopā ar Mekinist ir iekļauts melanomas III un IV stadijas ārstēšanas protokolā.

Kombinētā mērķtiecīgā adjuvanta terapija ar dabrafenibu un trametinibu divkāršo izdzīvošanu bez recidīviem, liecina COMBI-AD pētījums, kas prezentēts Madridē ESMO 2017 un publicēts vislasītākajā, citētākajā un ietekmīgākajā vispārējās medicīnas periodiskajā izdevumā New England Journal of Medicine. pacientiem ar III stadijas BRAF mutantu melanomu.

Pacienti un viņu radinieki arī atzīmē, ka Tafinlar lietošana nodrošina pozitīvu tendenci metastāžu samazināšanā un iznīcināšanā.

Tafinlar cena aptiekās

Tafinlar cena par iepakojumu, kurā ir 120 kapsulas, 50 mg devā, var svārstīties no 251 tūkstošiem rubļu, 75 mg devās - no 268 tūkstošiem rubļu.

Anna Kozlova Medicīnas žurnāliste Par autoru

Izglītība: Rostovas Valsts medicīnas universitāte, specialitāte "Vispārējā medicīna".

Informācija par narkotikām ir vispārināta, sniegta tikai informatīviem nolūkiem un neaizstāj oficiālos norādījumus. Pašārstēšanās ir bīstama veselībai!